Отличительные особенности химико-фармацевтической промышленности

из "Химия и технология химикофармацефтических препаратов"

Многокомпонентными загрязнениями воздушной среды отличаются производства химико-фармацевтической промышленности, где в воздухе рабочей зоныобнаруживаются десятки химических соединений (химический фактор), имеет место микробная сенсибилизация организма работающих (биологический фактор), присутствуют неблагоприятные физические факторы (шум, вибрация, ультразвук, микроклиматические условия), психофизиологические факторы (монотонность процесса производства, напряжение зрительного анализатора и др.).

В случаях заболевания, связанного напрямую с производством мы говорим о профессиональных заболеваниях: н-р, пневмокониозы, вызванные склерогенной пылью, силикоз, который сопровождается туберкулезом легких.

В настоящее время еще не сформулировано окончательное определение понятия биологического фактора. Однако на основании имеющихся материалов можно сказать, что под биологическим фактором понимается совокупность биологичеких объектов, воздействие которых на человека или окружающую среду связано с их способностью размножаться в естественных или искусственных условиях или продуцировать биологически активные вещества. Основными компонентами биологического фактора, оказывающими прямое или опосредованное влияние на человека, являются:

микро- и макроорганизмы, продукты метаболитической деятельности микроорганизмов и микробиологического синтеза, а также некоторые органические вещества естественного происхождения.Существование жизни на Земле неразрывно связано с многообразным миром микроорганизмов, но только несколько десятилетий назад началось широкое, целенаправленное их использование.

40-е годы XX века характеризуются быстрым развитием производств ряда ценных продуктов, базирующихся на микробиологическом синтезе, т. е. использовании способности микроорганизмов к синтезу новых структурных элементов (веществ) или к избыточному накоплению продуктов обмена веществ за счет присущих микробной клетке ферментных систем. К числу таких производств относится получение антибиотиков, аминокислот, белков, ферментов и др.

К настоящему времени биологически активные вещества (антибиотики, ферменты, витамины, БВК, кормовые дрожжи) приобрели социальное значение.

Бактериологическое изучение микрофлоры слизистой оболочки полости рта, глотки, носа у работающих позволило выявить нарушение микробногобиоценоза, что способствует, как показали клинические исследования, развитию субатрофических ринитов, гиперпластических и катаральных процессов слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

Профессиональный характер этих изменений подтверждается наличием зависимости патологических изменений слизистых оболочек дыхательных путей от профессий; наибольшее число случаев заболеваний отмечается у рабочих, занятых на тех операциях, гдеимеет место наибольший контакт с антибиотиками.

Выявлено также снижение антимикробной резистентности организма (бактерицидность кожи, фагоцитарная активность нейтрофилов), т. е. влияние антибиотиков на факторы естественного иммунитета.

Данные о специфическом влиянии антибиотиков на нормальную микрофлору кишечника, а также их воздействие на факторы естественного иммунитета и развитие аллергических заболеваний были приняты при нормировании антибиотиков в воздухе рабочей зоны за основу специфического воздействия. Так, наряду с тестами на общую токсичность проводятся исследования с целью:

Выявления сенсибилизирующих свойств;

— определенияопасностиразвития сенсибилизации при поступленииаллергена черезкожуиорганыдыхания, а также бактериологическиеисследования фекалий для определения степени изменения нормальной микрофлоры кишечника.

В настоящее время еще не сформулировано окончательное определение понятия биологического фактора. Однако на основании имеющихся материалов можно сказать, что под биологическим фактором понимается совокупность биологичеких объектов, воздействие которых на человека или окружающую среду связано с их способностью размножаться в естественных или искусственных условиях или продуцировать биологически активные вещества. Основными компонентами биологического фактора, оказывающими прямое или опосредованное влияние на человека, являются:

микро- и макроорганизмы, продукты метаболитической деятельности микроорганизмов и микробиологического синтеза, а также некоторые органические вещества естественного происхождения.

В производствах химико-фармацевтической промышленности воздушная среда загрязняется комплексом разнообразных химических веществ. Особенно велико их количество в тех процессах синтеза, при которых конечный продукт получают из большого числа разнообразных сырьевых продуктов, добавок, катализаторов.

Примером воздействия химического фактора на организм человека являютсязаболевания, вызываемые бериллием, фосфором, хромом,мышьяком, ртутью, свинцом, марганцем, сероуглеродом или их ядовитыми соединениями, галогенсодержащими углеводородами жирного ряда (дихлорэтан и др.), бензолом и его ядовитыми соединениями, ядовитыми нитро- и амидо-группами, оксидамиазота, фторсодержащими соединениями и т. д.Первичное раковое заболевание кожи, вызывается дегтем, смолой, минеральными маслами, или их соединениями.

Химически опасные и вредные производственные факторы по характеру воздействия на организм человека подразделяются на: общетоксические, раздражающие, сенсибилизирующие, канцерогенные, мутагенные (см. лекцию № 4).

К физически опасным и вредным производственным факторам относят: несоответствующие гигиеническим требованиям условия производственного микроклимата (см. лекцию № 2), повышенный уровень шума и вибрации, неионизирующие электромагнитные поля и излучения, ионизирующее излучение, ультразвук, инфразвук, пыли и аэрозоли фиброгенного действия.

Психологические вредные производственные факторы по характеру воздействия на организм человека делятся на: физические перегрузки (статические и динамические), оказывающие влияние на опорно-двигательный аппарат, сердечно-сосудистую, дыхательную системы и нервно-психологические (умственное перенапряжение, монотонность труда, стереотипность движений,перенапряжение анализаторов, эмоциональные, сенсорные нагрузки), вызывающие перенапряжение функциональных систем организма, утомление и переутомление, что приводит к снижению работоспособности человека.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В химико-фармацевтической промышленности выделяют несколько групп предприятий. Ведущими из них являются заводы по изготовлению синтетических лекарственных препаратов, заводы по производству антибиотиков и предприятия по производству препаратов и готовых лекарственных форм. В основу промышленного производства синтетических лекарственных средств положено широкое применение органического синтеза, что сближает данные предприятия с промышленностью основной химии.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В особую группу объединяются предприятия антибиотиков. Это связано с тем, что основой технологического процесса получения данных препаратов является биологический синтез. Характерной особенностью заводов по производству галеновых фармацевтических и готовых лекарственных форм является выпуск большого количества разнообразных лекарственных средств в виде жидких экстрактов и настоек, инъекционных растворов в ампулах, таблеток, драже, пластырей и др.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В промышленном производстве химико-фармацевтических препаратов широко используют разнообразное сырье, получаемое как из растительных и животных продуктов, так и путем химического синтеза. Наиболее распространенным является химическое сырье. Минеральное сырье применяется для производства неорганических солей, а также в качестве ингредиентов для проведения различного синтеза органических соединений. Используется большое количество минеральных кислот и щелочей. Исходное органическое сырье поставляет коксохимическая, нефтехимическая, анилинокрасочная промышленность и предприятия основного органического синтеза.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В производстве лекарственных препаратов широко используется также животное сырье, в частности гистидин получают из крови животных, адреналин - из надпочечников, инсулин - из поджелудочной железы, тиреоидин - из щитовидной железы и т. д.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ Все виды технологических операций при получении лекарственных препаратов можно подразделить на Подготовительные операции - хранение, перемещение твердых, жидких и газообразных материалов, их преобразование: измельчение и дробление твердого сырья, разделение твердых веществ, удаление из них жидкостей и газов с использованием методов отстаивания, фильтрации, центрифугирования, охлаждения кристаллизации, вакуумирования и др. Собственно процессы получения лекарственных средств - обменные, термические, электрохимические, биологические процессы, электролиз и др. В этой стадии технологического процесса находят широкое применение реакции сулъфирования, нитрования и галогенирования, аминирования и оксидирования восстановления и окисления и т. д. Заключительный этап - лекарственные препараты подвергаются сушке, измельчению, таблетированию, ампулированию, расфасовке и упаковке. Дополнительные операции

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Значительная часть исходного сырья для получения галеновых и синтетических лекарственных препаратов находится в твердом состоянии и подвергается дроблению, размолу. Необходимость в проведении этой операции часто возникает и при получении лекарственных форм (таблетки, драже и др.). Дробление ведется на щековых, валковых, конусных, молотковых и других дробилках. Размол осуществляется с помощью шаровых и фарфоровых мельниц, дезинтеграторов. Небольшие количества лекарственного продукта измельчаются в ступках на механическом приводе, мельницах Исламгулова, "Эксцельсиор" и др.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Профессиональными вредностями при дроблении, размоле и разделении исходных продуктов лекарственных средств являются пыль, интенсивный шум и общая вибрация. Пыль выделяется в месте поступления лекарственного сырья или готового продукта в дробилки и на мельницы и в местах выхода измельченного вещества. Неблагоприятной в гигиеническом отношении операцией является разделение материалов на фракции. Используемые при этом воздушные сепараторы и механические сита служат значительными источниками выделения пыли. При производстве малотоннажных лекарственных препаратов (например, гормональных) нередко применяется протирка ручным способом на ситах, что связано с выделением пыли и загрязнением кожи и спецодежды работающих.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Для борьбы с выделением пыли необходимы § правильная организация технологического процесса и оборудования, § укрытие мест выделения пыли с аспирацией запыленного воздуха.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Так как шум и вибрация на дробильно-размольных установках могут превышать допустимые величины, данное оборудование требуется размещать в отдельных производственных помещениях, а фундаменты под ними не должны быть связаны с конструкциями здания. В борьбе с шумом и вибрацией необходимо использовать противошумные и виброгасящие устройства и материалы. Управление процессами измельчения и дробления целесообразно осуществлять дистанционно.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Существенное влияние на уровень загрязнения воздуха рабочей зоны вредными веществами на подготовительном этапе оказывает транспортировка исходных компонентов. Это обусловлено большой нагрузкой на коммуникационные сооружения, наличием предназначенных для перемещения веществ механизмов и устройств, не имеющих эффективных вытяжных устройств и необходимой герметичности. При транспортировке рабочие могут контактировать не только с парами и газами, но и с жидкими и сыпучими вредными веществами. В ряде случаев еще применяются ручная транспортировка, загрузка и выгрузка лекарственного сырья (например, растительного происхождения).

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Перемещение жидких веществ производится по трубопроводам при помощи насосов, давлением воздуха или пара, самотеком и за счет вакуума. Газообразные вещества транспортируются при помощи сжатия и вакуума. Подача исходных продуктов сжатым воздухом связана с повышением давления в коммуникационных сетях, что может привести к выделению вредных паров и газов через неплотности в трубопроводах, аппаратах и емкостях.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Следует отметить как несовершенную в гигиеническом отношении транспортировку жидких продуктов при помощи насосов, являющихся дополнительным фактором, способствующим загрязнению воздуха химическими веществами. С этой точки зрения наиболее благоприятна транспортировка жидких продуктов самотеком или при помощи вакуума. Основными гигиеническими требованиями к оборудованию являются устойчивость трубопроводов, прокладочного и набивочного материала к действию жидкостей, замена сальниковых насосов на бессальниковые и погружные.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПОДГОТОВИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Подача твердого лекарственного сырья (продукты растительного происхождения, органические и минеральные вещества) из сырьевых складов в подготовительные цехи, от одного оборудования к другому осуществляется при помощи ленточных транспортеров, элеваторов, шнеков, а также пневматическими и гидравлическими системами. Способ транспортировки определяется агрегатным состоянием веществ, их токсичностью, характером производства и др. Транспортировка с помощью ленточных транспортеров, шнеков и др. связана со значительным выделением пыли. Наиболее совершенной в гигиеническом отношении является подача сухих исходных продуктов при помощи пневмотранспорта.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Данный технологический этап получения лекарственных препаратов характеризуется большим разнообразием технологических процессов и операций, применяемого оборудования и химических веществ. Значительный удельный вес в промышленном синтезе полупродуктов и лекарственных веществ занимают процессы, связанные с реакциями замещения атомов водорода в ядре ароматических соединений теми или иными группами атомов, превращения уже имеющихся в молекуле органического соединения заместителей в другие с целью придания ему новых свойств и, наконец, изменение углеродной структуры молекулы. Это реакции нитрования, сульфирования, галогенирования, восстановления, алкилирования и др. Данные процессы осуществляются в реакторах различных типов, которые получили свое название в зависимости от проводимых в них химических реакций (хлоратор, нитратор, сульфатор и др.).

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Реакторы могут работать в условиях повышенного и нормального атмосферного давления или при разрежении. Они могут быть периодического и непрерывного действия. Это стальные, свинцовые или чугунные емкости с мешалками или без них, с обогревом или охлаждением. В зависимости от происходящих в реакторах процессов применяются различные типы мешалок: лопастные, винтовые, рамные, якорные и др.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Основным вредным фактором в реакторном отделении является химический. Местами выделения токсичных веществ из реакторов могут быть сальники мешалок, люки, через которые производятся загрузка и выгрузка продуктов, мерные стекла, смотровые окна, фланцевые соединения. При этом состав и уровень вредных веществ в воздухе рабочей зоны зависят от совершенства применяемого оборудования, вида получаемого лекарственного полупродукта или готового лекарства, режима эксплуатации и других факторов. Неблагоприятная гигиеническая обстановка может быть обусловлена ручными операциями, например, при замере уровня жидкостей, отборе проб.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. В значительной степени снижают выделение вредных веществ в воздух рабочих помещений перевод аппаратуры на вакуумный процесс, применение закрытых реакторов с экранированными двигателями мешалок, применение автоматического контроля

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Большой удельный вес на этом этапе занимают процессы разделения химических компонентов. Основным оборудованием для проведения таких операций являются перегонный аппарат и ректификационные установки. Обслуживание данного оборудования связано с возможностью контакта работающих с вредными веществами, которые могут поступать в воздух через коммуникационные системы, люки, краны, места отбора проб и др.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Для разделения суспензий на твердую и жидкую фазы широко используются процессы фильтрации и центрифугирования. Фильтрацию проводят на фильтрах периодического и непрерывного действия. К первым относят нутч-фильтры, фильтр-прессы, листовые фильтры, а ко вторым - барабанные, дисковые и ленточные фильтры. Работа нутч-фильтров и фильтр-прессов часто сопровождается выделением токсичных вещест в воздух рабочей зоны, связана с применением ручного труд, возможностью интенсивного загрязнения кожных покровов и спецодежды. В гигиеническом отношении более благоприятными являются барабанные фильтры, которые герметичны и снабжены вытяжной вентиляцией.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Для быстрого разделения лекарственного полупродукта применяются центрифуги периодического и непрерывного действия. Центрифуги периодического действия менее совершенны и имеют ряд недостатков, главными из которых являются неудобство удаления отжатого материала, применение ручного труда, отсутствие надежной герметичности. Эти недостатки являются причиной выделения вредных веществ в воздух рабочей зоны и загрязнения кожных покровов.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Надежными в гигиеническом отношении являются механизированные и закрытые фильтры, саморазгружающиеся центрифуги с нижней выгрузкой, барабанные вакуум-фильтры, автоматические фильтр-прессы.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Значительная часть полупродуктов и готовых лекарственных средств подвергается сушке. Этот процесс необходим при получении галеновых, синтетических препаратов, антибиотиков, витаминов и др. Влага удаляется механическими (фильтрование, прессование, центрифугирование), физико-химическими (поглощение гигроскопичными материалами), тепловыми (испарение, выпаривание и конденсация) способами. В производстве лекарственных препаратов наиболее широкое применение получили камерные, барабанные, распылительные, шахтные и другие сушилки.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Работа по обслуживанию большинства сушилок сопровождается повышенным тепловыделением непосредственно на рабочем месте и выделением токсичных веществ. Существенным недостатком сушилок является недостаточная механизация и герметизация процессов загрузки и выгрузки веществ, подвергающихся сушке, что обусловливает загрязнение воздуха рабочей зоны пылью готового препарата. Значительно меньше выделяется вредные вещества при использовании сушилок непрерывного действия (гребковые, распылительные, сушильные барабаны и др.), обеспеченных полной герметизацией и механизацией процессов загрузки и выгрузки.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Широкое распространение в производстве лекарственных препаратов получили процессы выпаривания и кристаллизации. Первые применяются для получения более концентрированных растворов из менее концентрированных (синтетические и галеновые препараты, антибиотики, витамины и др.). Для этой цели в большинстве случаев используются многокорпусные выпарные аппараты. Неблагоприятными в гигиеническом отношении операциями при работе с ними являются подача растворов и выгрузка готового продукта, поскольку они сопровождаются выделением вредных соединений в воздух рабочей зоны.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Процессы кристаллизации применяются при очистке лекарственных веществ от примесей или выделении из жидкости. Эти процессы проводят в кристаллизаторах открытого и закрытого типа. Основным недостатком данного оборудования является недостаточная герметизация и механизация процессов загрузки и выгрузки лекарственных веществ. Более благоприятные санитарные условия на рабочих местах создаются при обслуживании вакуум-кристаллизаторов.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ СОБСТВЕННО ПРОЦЕССЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. Получение готовых лекарственных форм в виде таблеток, драже, ампул складывается из многих подготовительных и основных процессов и операций, осуществляемых в определенной последовательности на соответствующем оборудовании

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ В заключительной стадии технологического процесса лекарственные вещества подвергаются маркировке, упаковке и фасовке. Упаковка лекарственных форм производится в пластмассовую, бумажную и стеклянную тару. Большинство операций на данном этапе механизировано. Вместе с тем ручные операции на отдельных предприятиях составляют еще значительную часть.

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ Основным неблагоприятным в гигиеническом отношении фактором в данной стадии производства лекарственных препаратов является пыль. Работающие, как правило, подвергаются воздействию пыли сложного состава, поскольку одновременно могут проходить фасовку и упаковку несколько видов лекарственных препаратов. Работа при полумеханизированном и особенно ручном способе расфасовки и упаковки таблеток, ампул, драже, а также заклеивании коробок и конвалют полосками целлофана и ряд других операций связаны с вынужденным положением тела.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ Химический фактор. Основной неблагоприятный фактор производственной среды на предприятиях химико фармацевтической промышленности загрязнение вредными органическими и неорганическими веществами воздуха рабочей зоны, одежды и кожных покровов.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ Пыль. Загрязнение воздуха рабочих помещений пылью наблюдается в основном на подготовительном и заключительном этапах получения лекарственных веществ. Главные источниками на подготовительном этапе - доставка исходного сырья из складских помещений в производственные цехи, а также операции, связанные с дроблением, измельчением, просеиванием, транспортировкой, загрузкой и др. Так, значительное количество пыли наблюдается на рабочих местах при измельчении растительного сырья, дроблении исходных компонентов синтетических средств. При этом уровень пыли может в 3- 5 раз превышать допустимый.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ Пыль. В заключительной стадии получения лекарств процессы таблетирования, дражирования, сушки, размола, просеивания смесей, фасовки и упаковки готовых лекарств. В данных условиях лекарственную пыль следует рассматривать как производственную и считать промышленным ядом. Содержание пыли в воздухе рабочей зоны при работе на вибрационных ситах и особенно при ручном просеивании может в 5 раз и более превышать допустимые величины. Так, во время ручной фасовки концентрация пыли в зоне дыхания работающих может достигать 100 мг/м 3 и более.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ Пыль. Известно, что характер воздействия пыли на организм и сте пень выраженности биологических изменений во многом оп ределяется ее дисперсностью. Пыль некоторых лекарственных препаратов на 85- 98 % состоит из частиц размером менее 5 мкм (табл. 1. 1). Это способствует проникновению большого количества лекарственных веществ в организм через дыхатель ные пути и органы пищеварения (со слюной).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ Микроклимат. При недостаточной теплоизоляции нагретых поверхностей аппаратов и коммуникационных тепловых сетей возможно воздействие на работающих одновременно с химическим фактором и микроклимата. Повышенная температура воздуха имеется главным образом в сушильных отделениях и у аппаратов, в которых реакция протекает с выделением тепла или при высокой температуре (кристаллизаторы, растворители, гидролизеры и др.). Так, в теплое время года температура воздуха на данных участках может достигать 34- 38 °С при относительной влажности 40- 60 %. Таким образом, тепловой микроклимат на отдельных рабочих местах предприятий химико фармацевтической промышленности является дополнительным фактором, усугубляющим действие химического фактора.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ ШУМ. Источником производственного шума на рабочих местах при изготовлении лекарственных препаратов являются многие технологические аппараты. К ним относятся компрессоры, вакуум фильтры, барабанные сушилки, центрифуги, дробилки, вибросита, вакуум насосы и др.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОМЫШЛЕННЫХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ УСЛОВИЯ ТРУДА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ ШУМ. Уровень шума в ряде случаев может превышать допустимый. Так, на рабочих местах параметры шума могут превышать допустимые величины üу центрифуг на 5 д. Б, üу вакуум насоса - на 5- 6 д. Б, üу компрессора - на 14- 17 д. Б. Наиболее неблагоприятными участками являются машинные отделения, где суммарный уровень высокочастотного шума нередко превышает допустимые величины на 20- 25 д. Б. Необходимо отметить, что производственный шум даже на уровне допустимого может усугублять неблагоприятное действие химических веществ.

МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОЗДОРОВЛЕНИЮ УСЛОВИЙ ТРУДА УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ПОЛУЧЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ОБОРУДОВАНИЯ § § § замена вредных веществ в рецептуре на менее вредные, замена открытого процесса закрытым, перевод процесса с повышенного давления на пониженное, механизация процесса, тепловая изоляция агрегатов и т. д. § переход к герметизированным непрерывным технологическим процессам с дистанционным управлением и контролем § автоматизация

МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОЗДОРОВЛЕНИЮ УСЛОВИЙ ТРУДА ВЕНТИЛЯЦИЯ Для обеспечения высокой эффективности вентиляции необходима правильная объемно-планировочная компоновка помещений, отделка внутренних поверхностей ограждений, препятствующих сорбции ядовитых веществ, и т. д. Для удаления вредных веществ непосредственно от места их образования целесообразно устройство местной вентиляции в соответствии с особенностями работающего оборудования и характера выполняемых операций.

МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОЗДОРОВЛЕНИЮ УСЛОВИЙ ТРУДА ВЕНТИЛЯЦИЯ Над люками реакторов и другого оборудования, которые периодически открываются, устраивается вытяжная система в виде зонта с мягким подвижным рукавом. При отборе проб, открывании люков аппаратов, выгрузке компонентов и других операциях может происходить значительное выделение вредных веществ, поэтому при выполнении таких операций следует использовать СИЗ.

МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОЗДОРОВЛЕНИЮ УСЛОВИЙ ТРУДА ШУM Мероприятия по борьбе с шумом üсовершенствование технологического оборудования, üправильноая планировка производственных помещений, üиспользование шумопоглощающих строительных материалов (пенопласт, войлок, древесноволокнистые плиты и др.). Также, своевременный профилактический осмотр и ремонт аппаратуры и систем, являющихся источником шума. В ряде случаев, когда невозможно снизить шум до допустимых величин, рекомендуется использование СИЗ (антифоны).

МЕРОПРИЯТИЯ ПО ОЗДОРОВЛЕНИЮ УСЛОВИЙ ТРУДА ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ üпроведение предварительных и периодических медицинских осмотров üсоблюдение установленного режима труда и отдыха, üорганизация рационального питания, üзанятия спортом.

ТЕМА 13. ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ СРЕДЫ, ПРИНЦИПЫ ИХ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ФАКТОРАМИ ХИМИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

ТЕМА 13. ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ХИМИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ СРЕДЫ, ПРИНЦИПЫ ИХ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ. ПРОФИЛАКТИКА ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ФАКТОРАМИ ХИМИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

Цель работы: изучить основные параметры, характеризующие степень токсичности и опасности химических веществ в условиях производства, освоить методические приемы токсикологических исследований, производимых при гигиеническом нормировании вредных веществ, методы оценки условий труда при действии про- изводственных факторов химической и биологической природы в производстве лекарственных препаратов, изучить профилактику вредного действия этих факторов и соответствующих оздорови- тельных мероприятий на предприятиях химико-фармацевтической промышленности.

При подготовке к занятию студенты должны проработать следующие вопросы теории.

1. Производственные вредности химической природы, их патогенное действие. Пути поступления ядов и выведения их из организма. Зависимость токсического действия от химического строения, физи- ко-химических свойств, концентрации и других факторов. Местное и общерезорбтивное действие, острые и хронические интоксикации. Аллергическое состояние.

2. Производственные вредности биологической природы, их патогенное действие.

3. Мероприятия по борьбе с химическими и биологическими факторами производственной среды.

После освоения темы студент должен знать:

Определение степени токсичности и опасности химических веществ;

уметь:

Использовать оптимальные и доступные способы оценки условий труда работающих при действии химических факторов производственной среды;

Использовать основные нормативные документы и информационные источники справочного характера по созданию бла- гоприятных и здоровых условий труда для персонала аптек при действии химических и биологических факторов производственной среды.

Учебный материал для выполнения задания

Гигиеническая оценка химических факторов

Многие виды профессиона льной деятельности, связанные с получением и переработкой сырья, изготовлением и применением про- мышленной продукции, осуществляются в условиях воздействия на организм промышленных ядов.

Загрязнение воздуха токсическими веществами на предприятиях химико-фармацевтической промышленности возможно практически на всех этапах технологического процесса получения лекарственных препаратов (подготовительные операции: транспортировка жидких продуктов или газообразных веществ; выделение токсических веществ из реакторов, использование перегонных аппаратов и ректификационных устройств, процессы фильтрации и центрифуги- рования, сушки, выпаривания и кристаллизации; заключительные операции).

Промышленные яды - химические вещества, которые в качестве исходных, промежуточных, побочных или конечных продуктов производственного процесса попадают в организм человека во время его трудовой деятельности и оказывают вредное влияние на работающего, приводящее к нарушению его здоровья или здоровья его потомства.

Состав токсических веществ в воздухе производственных помещений на большинстве химфармпредприятий имеет сложный характер. Это обусловлено большими различиями в объеме производства лекарственных средств, отличающихся высокой стабильнос-

тью, одновременным присутствием многих основных химических ингредиентов, входящих в комбинацию при производстве готовых лекарственных форм, а также вспомогательных компонентов (напол- нителей, подсластителей, разрыхлителей, эмульгаторов и др.) преимущественно в виде мелкодисперсных аэрозолей, паров и газов. По химическому строению вещества классифицируются на неорганические, органические и элементарноорганические.

Степень токсичности химических веществ определяется по уровню доз или концентраций, вызывающих гибель 50% подопытных животных при основных путях проникновения веществ в организм в производственных условиях: ингаляционном, перкутанном и пероральном (табл. 55).

Таблица 55. Классы токсичности химических веществ

Токсические вещества могут оказывать на организм местное раздражающее действие в точке соприкосновения их с кожей и слизистыми оболочками в виде раздражения кожи, воспаления, ожогов (биологический эффект развивается до всасывания яда в кровь); общетоксическое действие (острые, подострые, хронические отравления); сенсибилизирующее действие (промышленные аллергены); вызывать специфические эффекты, в том числе отдаленные (отсроченные): мутагенный, гонадотоксический, эмбриотропный, канцерогенный и другие. Лекарственные препараты как специфический фактор загрязнения воздуха производственных помещений способны оказать прямое воздействие на генеративную функцию (гормоны), вызвать развитие отдаленных эффектов, в том числе влияние на синтез ДНК и РНК (цитостатики), повлечь за собой психическую и физическую зависимость (наркотики).

Промышленные яды в зависимости от их свойств и условий воздействия могут вызывать развитие острых, подострых и хрони- ческих интоксикаций. Острые отравления возникают при кратковременном (7-8 ч) поступлении в организм относительно больших количеств химических веществ и имеют непродолжительный скрытый (латентный) период. Это чаще всего происходит при высоких концентрациях их в воздухе, ошибочном приеме внутрь, сильном загрязнении кожных покровов. Первые признаки отравления проявляются в виде общей слабости, головной боли, головокружении, тошноты, рвоты, затем могут развиться специфические изменения - отек легких, поражение органа зрения, параличи нервных центров и т. д. Подострые отравления чаще возникают при тех же условиях, что и острые, но развиваются гораздо медленнее и имеют затяжное течение. Хронические интоксикации развиваются при постоянном многолетнем воздействии вредного вещества в малых концентрациях и характеризуются постепенным нарастанием функциональных и органических нарушений.

Порогами острого (Lim ac) и хронического (Lim cn) действия химического вещества считается минимальная доза или концентрация, однократное или длительное воздействие которой вызывает статистически достоверные отклонения от нормы ряда функциональных или биохимических показателей состояния организма. Степень опасности развития острого отравления производственными токсическими веществами определяется по показателям: КВИО (коэффициент возможности ингаляционного отравления) и Z ac (зона острого действия); для оценки опасности развития хронического отравления используются Z ch (зона хронического действия) и (коэффициент кумуляции). Кcum (отношение суммарной средней смертельной дозы ΣDL50, полученной в опыте с повторным введением вещества, к таковой же при однократном введении) - показатель кумулятивности вещества. Различают кумуляцию материальную (накопление вещества в организме) и функциональную (постепенное усиление эффекта воздействия при повторных поступлениях вещества в организм). Оценка степени опасности показана в табл. 56.

Основными путями проникновения вредных веществ в организм являются органы дыхания и кожные покровы. Попадание токсических веществ через желудочно-кишечный тракт в производственных условиях наблюдается редко и обычно связано с несоблюдением правил личной гигиены, частичным заглатыванием паров и пыли,

проникающих в дыхательные пути, нарушением правил техники безопасности.

При выполнении физической работы или пребывании в условиях высокой температуры воздуха, повышенной влажности, когда объем дыхания и скорость кровотока резко увеличиваются, возможность поступления токсических веществ в организм и, как следствие этого, отравление может наступить в более короткие сроки.

Таблица 56. Классы опасности развития острых и хронических отравлений химическими веществами

К физико-химическим свойствам, определяющим токсичность и опасность химически активных веществ в производственных условиях, относятся: агрегатное состояние (твердое вещество, жидкость, газ, пары, аэрозоль), его дисперсность, относительная растворимость в липоидах (эквивалент липоидов - октанол) и воде (P o/w = S octano (Приложение 1).

Для химических веществ, оказывающих остронаправленное действие (раздражающее, антиферментное, гемолитическое и др.) при кратковременном воздействии, ведущим регламентом является мак- симальная предельно допустимая концентрация ПДКм, которая может быть измерена за любой 15-минутный промежуток времени рабочей смены. За смену кратковременных подъемов концентраций не выше ПДКм не должно быть более четырех при длительности перерывов между ними не менее 1 ч, это должно проверяться непре- рывным автоматическим контролем с сигнализацией превышения ПДК. Для высококумулятивных веществ (1 и 2-го классов опасности по величинам зон хронического и биологического действия) их биологическое действие определяется в основном количеством вещества, попавшего в организм в течение всего рабочего дня, а для оценки их опасности используются усредненные среднесменные (за 8-часо- вую рабочую смену), предельно допустимые концентрации (ПДКсс). Среднесменные ПДК установлены для ряда металлов (меди, ртути, свинца и его неорганических соединений), а также бензола, бороф-

торводородистой кислоты и др. В нормативных и методических документах запись величин норматива для вещества выглядит сле- дующим образом: ПДК м /ПДК сс. При одновременном совместном присутствии в воздухе рабочей зоны вредных веществ однонаправленного действия с аддитивным эффектом сумма отношений концентраций каждого вещества к его ПДК не должна превышать единицу, что соответствует допустимым условиям труда. Расчет ведется по формуле:

С1/ПДК1 + С2/ПДК2 + ...+ Cn/ПДКn, <=1,

где: Q, С 2, С п - фактические концентрации веществ в воздухе рабочей зоны;

ПДК1, ПДК2, ПДКn - ПДК тех же веществ в воздухе рабочей зоны.

Эффектом суммации обладают, как правило, комбинации веществ с одинаковой спецификой клинических проявлений: вещества раздражающего действия (например, кислоты и щелочи), аллергены (например, эпихлоргидрин и формальдегид), вещества наркотического действия (комбинация спиртов).

При эффекте потенцирования (синергизм) комбинации вредных веществ в воздухе рабочей зоны сумма отношений измеренных концентраций к их ПДК не должна превышать установленного для этих концентраций коэффициента. При одновременном содержании в воздухе рабочей зоны нескольких веществ разнонаправленного действия класс вредности условий труда устанавливается по веществу, концентрация которого соответствует наиболее высокому классу и степени токсичности.

Периодичность контроля содержания вредных вещества в воздухе рабочей зоны устанавливается в зависимости от характера технологического процесса, класса опасности и особенностей биологического действия химических веществ по согласованию с учреждениями санэпидслужбы.

В зависимости от класса опасности вредных веществ рекомендуется следующая периодичность контроля его содержания в воздухе рабочей зоны: для веществ 1-го класса опасности - не реже 1 раза в 10 дней, 2-го класса - 1 раз в мес, 3-го к ласса - 1 раз в 3 мес, 4-го класса - 1 раз в 6 мес.

Степень вредности условий труда устанавливается с учетом класса опасности и концентраций вещества в воздухе рабочей зоны (табл. 57). В понятие «класса опасности» в этом случае включаются и класс токсичности, и классы опасности возникновения острых и хронических отравлений.

Контакт с химическими и биологическими аллергенами в процессе их производства, расфасовки и применения может привести к развитию аллергических реакций. К аллергенам относятся антибиотики, суфаниламидные препараты, многие хлорированные углеводороды (дихлорэтилен, дихлорэтан, хлористый метилен, четыреххлористый углерод) и некоторые растворители (бензол, анилин), металлы (хром, ртуть, свинец) и другие соединения. Аллергические свойства обычно усиливаются с увеличением в молекуле количества активных радикалов и колец, с удлинением боковых цепей. Аллергию чаще всего вызывает не само вещество, а его комплекс с белками организма.

У работников химико-фармацевтической промышленности и аптечных организаций при постоянном контакте с антибиотиками или грибками-продуцентами могут развиваться профессиональные заболевания в виде дисбактериоза, кандидамикоза кожи и слизистых оболочек, висцерального кандидоза. При поверхностном кандидозе дрожжеподобные грибки рода Candida поражают слизистые

оболочки, кожу и ногти, при кишечной форме нередко отмечается общая слабость, похудание, субфибрильная температура, признаки энтероколита, нарушения углеводного обмена, иммунодефицитные состояния.

Длительный профессиональный контакт с различными лекарственными веществами может привести к гиперчувствительности, т.е. «аллергическому фону» (90% работающих с антибиотиками), который сопровождается более частым проявлением узкопрофессиональной сенсибилизации к определенным веществам: на новокаин - у хирургов и небольшого числа терапевтов; на акрилаты - у терапевтов и ортопедов; на пенициллин - у терапевтов; на гипс - у ортопедов. Кожные проявления отличаются большой полиморфностью (дерматиты, экземы, крапивницы и др.). Изменения со стороны внутренних органов выражаются в астмоидных бронхитах и бронхиальной астме, хронических колитах, миокардитах и др. Патология нервной системы проявляется вегето-сосудистой дистонией и сенсорной полиневралгией. Возможны нарушения иммунитета, что способствует развитию дисбактериоза и увеличению инфекционной заболеваемости.

Профилактика профессиональных отравлений: токсиколого-гигиеническая оценка химических веществ и их гигиеническое нормирование с учетом биологической активности; степени токсичности и опасности основных и вспомогательных компонентов, используемых в производстве лекарственных средств; внедрение непрерывной технологии, исключающей попадание ядовитых веществ в воздух рабочей зоны; устранение яда из производства или использование новых технологий и рационализация технологического процесса, направленных на замену высокотоксичного вещества на нетоксичное; автоматизация и механизация производственных процессов; применение дистанционного управления механизмами; использование пневмотранспорта; устройство местной механической вытяжной вентиляции в зонах вероятных токсических выделений в виде вытяжных шкафов, бортовых отсосов, зонтов со скоростью движения воздуха в них в пределах от 0,25 до 1,5 м/с или общеобменной вентиляции с отрицательным воздушным балансом; применение автоматически действующих сигнализаторов превышения концентраций установленных уровней ПДКр з для опасных аэрозолей, газов и паров; использование средств индивидуальной защиты в виде противогазов, респираторов, спецодежды, защитных очков, паст, мазей,

кремов и других защитных приспособлений; организация лечебнопрофилактического питания; проведение предварительных и периодических (2 раза в год) медицинских осмотров; регламентирование (сокращение) длительности рабочего дня, использование дополнительных отпусков; плановый и экстренный текущий санитарный надзор за загрязнением воздуха рабочей зоны; регулярное проведение инструктажа рабочих по технике безопасности и промышленной санитарии.

Гигиеническая оценка биологических факторов

Производственный биологический фактор представляет собой биологические объекты, включающие в себя микро- и микроорга- низмы, продукты их метаболизма, а также продукты биологического синтеза, обладающие способностью при воздействии на организм работающего оказывать вредное действие.

ПДК микроорганизмов выражается в микробных клетках на 1 м 3 (кл/м 3). Максимально допустимая концентрация микроорганизмов- продуцентов в воздухе рабочей зоны регламентируется на уровне 50000 кл/м 3 [ГН 2.2.6.709-98 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) микроорганизмов-продуцентов, бактериальных препаратов и их компонентов в воздухе рабочей зоны»].

Воздействие микроорганизмов-продуцентов, бактериальных препаратов и их компонентов на уровне ПДК не исключает нарушения состояния здоровья у лиц с повышенной чувствительностью.

Все микроорганизмы, разрешенные Министерством здравоохранения РФ в качестве промышленных штаммов, являются непатогенными или условно-патогенными и относятся к 3-му и 4-му классам опасности согласно ГОСТу 12.1.007-76, что по классификации ВОЗ соответствует 2-й группе риска (умеренный индивидуальный риск и ограниченный риск для населения в целом). Классы условий труда при работе с веществами биологической природы устанавливаются, как и для химических веществ, в зависимости от того, превышают ли они (и во сколько раз) предельно допустимые концентрации их содержания в воздухе рабочей зоны (табл. 58).